FONDAZIONE MALATTIE DEL SANGUE

IL LINFOMA DI HODGKIN

di Mauro Turrini

Cos'è il linfoma di Hodgkin?
Il linfoma di Hodgkin è un tumore maligno del sistema linfatico.

Il sistema linfatico è quella rete costituita dai vasi linfatici, sottili vasi strettamente connessi con vene e arterie che drenano i fluidi dai tessuti del corpo, e dai linfonodi, piccole ghiandole presenti lungo questa rete a livello di collo, ascelle, inguine e profondamente nel torace e nell'addome (vedi Figura 1a e 1b).
I linfonodi funzionano come "stazioni di sorveglianza" contro le infezioni e sono popolati da diversi tipi di cellule, fra cui uno dei principali prende il nome di linfocita.

Il linfoma è la crescita incontrollata di linfociti tumorali all'interno dei linfonodi. Con il tempo, tali cellule tumorali possono diffondersi tramite la rete linfatica raggiungendo altri linfonodi oppure possono invadere la circolazione sanguigna venendo trasportate ad altri organi o tessuti.

"Il nome Linfoma di Hodgkin deriva dalla prima descrizione di questa malattia, effettuata nel 1832 da Sir Thomas Hodgkin".
Figura 1:a) il sistema linfatico con le principali stazioni linfonodali;
b) schema della struttura interna di un linfonodo.


Perchè ci si ammala?
Come nelle altre forme di cancro, il linfoma di Hodgkin è una malattia delle cellule, in questo caso dei linfociti. Normalmente la vita di un linfocita è regolata in maniera molto rigida e la sua capacità di replicazione è sottoposta ai più stretti controlli da parte dell'organismo. Quando il linfocita si distacca da questi controlli e comincia a replicarsi in maniera incontrollata, si forma una massa a livello del linfonodo che si definisce "tumore".

Le cause della perdita di questo controllo sono tuttora sconosciute.

In una certa percentuale dei casi si ipotizza una concausa infettiva virale, soprattutto nei pazienti giovani, dovuta al riscontro di "frammenti" del virus di Epstein-Barr (il virus della mononucleosi infettiva) all'interno delle cellule tumorali. Tuttavia tale associazione non è stata ancora chiarita con certezza ed esistono almeno altrettanti casi di linfoma di Hodgkin in cui tali indizi virali non sono presenti.

"La cellula cardine del linfoma di Hodgkin si chiama cellula di Reed-Sternberg, una cellula gigante caratterizzata dal fatto di possedere due distinti nuclei. Il nome deriva da Dorothy Reed Mendenhall e Carl Sternberg, i quali fornirono la prima descrizione microscopica del linfoma di Hodgkin, rispettivamente nel 1902 e nel 1898".
Figura 2:cellula di Reed-Sternberg, la cellula tumorale derivata da un linfocita B nel linfoma di Hodgkin. Questa cellula è caratterizzata da grosse dimensioni e del fatto di possedere due nuclei ben distinti.

Quanto è frequente questa malattia?
Il linfoma di Hodgkin è una malattia rara, colpendo circa 5-7 persone su 100.000 abitanti ogni anno: questo significa che in Italia ogni anno, considerando una popolazione di 60 milioni, si ammalano di questa malattia circa 3.000 persone.

Rispetto all'età sono stati notati due picchi di incidenza: tra i 15 e i 35 anni e dopo i 60 anni. Il perchè di questo doppio andamento con l'età non è tuttora noto con certezza.

Che differenza c'è fra i linfomi di Hodgkin e i linfomi non Hodgkin?
Convenzionalmente i tumori del sistema linfatico vengono suddivisi in due tipi principali: il linfoma di Hodgkin e i linfomi non Hodgkin. Entrambi non rappresentano una singola malattia, ma il nome racchiude un gruppo eterogeneo di malattie con caratteristiche cliniche anche profondamente differenti. In termini generali, i linfomi non Hodgkin, di cui sono riconosciute numerose varietà, sono tumori del sistema linfatico in cui la maggior parte della massa tumorale è rappresentata proprio dai linfociti tumorali proliferanti. Il linfoma di Hodgkin, invece, si caratterizza per la crescita di rare e isolate cellule tumorali (le cellule giganti di Reed-Sternberg - vedi sopra), attorniate da un esuberante contorno di cellule reattive. Sembra che siano gli stessi linfociti tumorali a "richiamare" vicino a sè questa popolazione di cellule normali, ottenendo da loro nutrimento e "protezione" nei confronti del sistema immunitario.

"Proprio per questa sua abbondante componente reattiva circostante, il morbo di Hodgkin è stato considerato per diversi anni alla stregua di una malattia infettiva, si che venne inizialmente descritto da Sternberg nel 1898 come una variante della tubercolosi. Solo negli ultimi anni si è potuto dimostrare con certezza la natura tumorale di questa malattia e la sua appartenenza alla classe dei linfomi".

Esistono più varianti di linfoma di Hodgkin?
Secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) i linfomi di Hodgkin vengono distinti sulla base delle loro caratteristiche cliniche e biologiche in due gruppi principali, chiamati rispettivamente "linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare" e "linfoma di Hodgkin classico".
All'interno di questo ultimo gruppo vengono riconosciuti quattro ulteriori sottotipi, chiamati sclerosi nodulare, cellularità mista, ricco in linfociti e deplezione linfocitaria.

Ognuna di queste varietà si presenta con caratteristiche cliniche proprie, con differenti preferenze di età, sesso, sintomi e sedi linfonodali coinvolte all'esordio della malattia.

Come si presenta la malattia?
Nella maggior parte dei casi la prima manifestazione del linfoma di Hodgkin è l'ingrandimento di linfonodi a livello delle regioni superficiali, quali possono essere i lati del collo, le ascelle e l'inguine. Questi linfonodi sono di dimensioni aumentate (generalmente >1 cm), non sono dolenti e presentano una consistenza molto dura alla palpazione.
In circa un terzo dei casi, accanto o prima del riscontro di questo ingrossamento dei linfonodi, può essere presente uno o più dei seguenti sintomi:
  • febbre superiore ai 38° C in assenza di altre cause apparenti;
  • sudorazioni intense soprattutto notturne;
  • dimagrimento superiore al 10% del peso corporeo normale nei 6 mesi precedenti la comparsa della malattia.
La febbre può essere sia continua (cioè persistentemente >38° C) sia ad andamento ciclico, con picchi di febbre alternati a periodi di temperatura normale.
Le sudorazioni per essere significatiche devono essere notturne e cos` intense da giustificare il cambio del pigiama o delle lenzuola; la sudorazione inoltre non deve essere correlate ad altre specifiche situazioni, quali febbre elevata, calore ambientale, esercizio fisico, etc.

Altri sintomi che possono essere presenti all'esordio della malattia sono il prurito, generalmente diffuso a tutto il corpo e accentuato da una doccia o un bagno caldo, e la comparsa di dolore in corrispondenza dei linfonodi tumorali dopo l'assunzione di alcolici.

Molto più raramente possono insorgere sintomi legati alla compressione di grosse masse linfonodali sugli organi limitrofi, quali vasi, vie respiratorie, vie urinarie o midollo spinale.

"I tre sintomi principali – febbre, sudorazioni notturne e perdita di peso – prendono il nome di sintomi B ed entrano a far parte della stadiazione della malattia: se tutti e tre questi sintomi sono assenti lo stadio viene definito 'A', se uno o più di questi sintomi è presente lo stadio viene definito 'B'".

Come si può fare la diagnosi?
La diagnosi si basa sul prelievo chirurgico, detto biopsia, e sulla successiva analisi di un linfonodo sospetto per essere tumorale. Come detto sopra, i criteri di sospetto sono linfonodi di dimensioni aumentate (generalmente >1 cm per più di un mese), non dolenti e di consistenza molto dura alla palpazione.

Nella maggior parte dei casi il linfonodo da prelevare è un linfonodo superficiale, situato cioè al di sopra dei muscoli; in questo caso la biopsia consiste in un piccolo intervento in anestesia locale, con il quale il chirurgo isola e preleva il linfonodo da inviare in laboratorio per le analisi diagnostiche.
In una percentuale minore di pazienti non sono presenti linfodi tumorali superficiali, con la malattia situata profondamente in addome o nel torace. In questi casi per giungere alla diagnosi bisogna effettuare la biopsia raggiungendo il tessuto tumorale o con un'operazione chirurgica o tramite delle sonde (biopsia chiamata rispettivamente laparotomica e laparoscopica).

Il linfonodo così prelevato viene quindi analizzato al microscopio dai medici Anatomopatologi, i quali, sulla base di caratteristiche specifiche di aspetto, forma e tipo di cellule presenti nel campione, formulano la diagnosi.

"Per evitare allarmismi, è importante sottolineare il fatto che i linfonodi vanno normalmente incontro a variazioni anche importanti delle loro dimensioni in corso di diverse malattie infettive. Pertanto, nei soggetti più giovani, prima di procedere a inutili biopsie, è opportuno escludere le cause infettive, eseguendo i controlli per le più comuni malattie che possono portare all'ingrossamento dei linfonodi (toxoplasmosi, mononucleosi infettiva, citomegalovirus, HIV, etc.)"

E' possibile sospettare o diagnosticare il linfoma di Hodgkin dagli esami del sangue?
Gli esami del sangue di per sè, in assenza di sintomi specifici associati, non consentono nè di porre il sospetto di linfoma di Hodgkin nè tantomeno di giungere alla diagnosi della malattia.
Tuttavia alcuni dati, quali la conta dei globuli bianchi, il valore dell'emoglobina e un indice di infiammazione (chiamato VES), aiutano a riconoscere quei pazienti in cui la malattia potrebbe avere un andamento più o meno aggressivo.

E' possibile prevenire il linfoma di Hodgkin?
Purtroppo non è possibile prevenire l'insorgenza del linfoma di Hodgkin, non essendo tuttora noti comportamenti o fattori di rischio certi correlati alla comparsa della malattia.

Cosa si intende per "stadiazione"?
La stadiazione è lo studio della estensione della malattia, la cioè valutazione di tutte le regioni del corpo attaccate dal tumore. La stadiazione ha un ruolo molto importante nella definizione iniziale del linfoma, in quanto terapia e prognosi variano a seconda dello stadio della malattia.

Lo scopo della stadiazione è quindi quello di andare a indagare tutte le sedi dell'organismo possibili bersagli del tumore. A tal fine vengono effettuati i seguenti esami:
  • tomografia assiale computerizzata (TAC) di tutto il corpo(collo, torace, addome, pelvi): questo esame effettua una serie di radiografie molto accurate dell'organismo e consente di rilevare i linfonodi interessati dalla malattia e di calcolarne le dimensioni; nello stesso tempo è inoltre possibile riconoscere l'eventuale presenza di malattia a livello di altri organi, quali ad esempio i polmoni o il fegato;
  • tomografia ad emissione di positroni (PET): questo esame coglie la presenza di tessuto tumorale vivo all'interno dei vari organi; associato all'esame TAC è di fondamentale importanza sia all'esordio per riconoscere tutte le sedi iniziali di malattia, sia nella valutazione della risposta del linfoma al termine delle terapie;
  • biopsia osteomidollare: effettuata generalmente dall'osso del bacino, serve per diagnosticare la presenza di malattia a livello del midollo osseo, il tessuto contenuto all'interno delle ossa responsabile della formazione delle cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine).
Effettuati questi esami è quindi possibile riconoscere uno dei seguenti 4 stadi classificativi (vedi Figura 3):
  • stadio I: è presente una singola regione linfonodale coinvolta dalla malattia;
  • stadio II: sono presenti due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del muscolo diaframma;
  • stadio III: sono presenti linfonodi sia sopra che sotto il muscolo diaframma;
  • stadio IV: la malattia è estesa anche in organi diversi dai linfonodi, quali fegato, polmone, midollo osseo, etc.
Oltre a questi 4 stadi la malattia viene definita come 'A' o 'B' a seconda dell'assenza o della presenza rispettivamente di sintomi clinici (febbre, sudorazioni notturne e perdita di peso - vedi sopra) e bulky nel caso siano presenti masse tumorali maggiori di 10 cm di diametro.
Figura 3:esempio raffigurativo delle quattro classi di stadiazione del linfoma di Hodgkin a seconda della distribuzione e della estensione delle sedi coinvolte dal tumore (N.B.: il diaframma è il muscolo posto alla base dei polmoni che separa gli organi del torace da quelli dell'addome).


Come si cura?
La terapia del linfoma di Hodgkin è una polichemioterapia, indicando con questo l'utilizzo contemporaneo di più farmaci chemioterapici.

Il ciclo di chemioterapia standard effettuato a tutti i pazienti all'esordio di malattia si chiama ABVD, dalle iniziali dei farmaci che vengono utilizzati: Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina.
La terapia viene effettuata in regime di Day Hospital (non è quindi necessario il ricovero in un reparto di Ematologia) tramite infusione in vena: i primi tre farmaci vengono infusi in pochi minuti, il quarto necessita di un'infusione più lenta, di circa 3-4 ore. Al termine dell'infusione dei quattro farmaci il paziente torna a casa, segue quindi un periodo di sospensione di 2 settimane. Al 14° giorno il paziente si ripresenta in Day Hospital per la seconda somministrazione: ogni due somministrazioni di chemioterapia costituiscono un ciclo ABVD e i cicli vengono proseguiti a distanza di 14 giorni l'uno dall'altro.

Nel trattamento del linfoma di Hodgkin trova inoltre spazio l'utilizzo della radioterapia, la quale consiste nell'utilizzo di radiazioni ad alta energia per distruggere le cellule del tumore. L'irraggiamento viene mirato selettivamente sui soli campi interessati dal tumore, così da ridurre gli effetti tossici delle radiazioni sui tessuti sani.

Il numero dei cicli di chemioterapia ABVD da effettuare e l'eventuale utilizzo della radioterapia verranno decisi dal medico Ematologo che prende in cura il paziente sulla base della stadiazione della malattia e sulla presenza o meno di altri fattori di rischio eventualmente associati.

Con la terapia cadono i capelli?
I capelli cominciano di solito a cadere dopo 2-3 settimane dall'inizio della chemioterapia ABVD e di solito si perdono completamente. Questa caduta è tuttavia solamente temporanea: i capelli infatti ricominceranno a ricrescere entro circa un mese dalla fine della terapia. In un primo momento è comune che i nuovi capelli si presentino molto fini e radi, tuttavia la capigliatura ritornerà completamente normale in un periodo di tempo compreso tra i 3 e i 6 mesi.

Si rimane sterili con l'ABVD?
La terapia ABVD risulta essere molto meno tossica di altre chemioterapie e di solito non determina una sterilità permanente. In corso di terapia tuttavia si può osservare un quadro di sterilità temporanea, con interruzione del ciclo mestruale nella donna e una mancata o alterata produzione di spermatozoi nell'uomo
Inoltre, poichè la chemioterapia può causare danni genetici sia agli spermatozoi che alle cellule uovo, in corso di terapia e nei mesi successivi al suo termine è consigliabile avere rapporti protetti, allo scopo di ridurre il rischio di gravidanze con malformazioni del feto.

"Dal momento che non è possibile sapere fin dall'inizio in che modo il linfoma risponderà alle cure e in considerazione del fatto che le eventuali terapie di salvataggio per malattie resistenti o recidivate provocano sterilità nella maggior parte dei casi, ai pazienti maschi con nuova diagnosi di linfoma di Hodgkin viene suggerito di effettuare, prima dell'inizio dei cicli di chemioterapia, la raccolta e la conservazione del seme".

Come si capisce se la terapia funziona?
Quando la terapia ha effetto le dimensioni dei linfonodi tumorali si riducono fino a normalizzarsi, i sintomi eventualmente presenti (febbre, sudorazioni, prurito, etc.) scompaiono e le condizioni generali del paziente migliorano.

Per confermare la risposta alla terapia e valutarne l'entità si effettua, tramite le stesse indagini eseguite per la stadiazione (TAC, PET, biopsia osteomidollare - vedi sopra), la cosiddetta "valutazione della risposta".
Prendendo in esame l'esito di tutti questi test il medico Ematologo potrà quindi formulare un giudizio su come e quanto il tumore abbia risposto ai trattamenti effettuati.

Che differenza c'è fra remissione completa, remissione parziale, progressione e recidiva?
Con questi quattro termini viene indicato lo stato della malattia al termine delle terapie. Nello specifico:
  • remissione completa: indica la completa scomparsa dei linfonodi tumorali a livello delle indagini TAC e negatività dell'esame PET; il paziente è virtualmente guarito e si iniziano i controlli clinici seriati allo scopo di individuare precocemente eventuali recidive;
  • remissione parziale: la terapia ha ridotto notevolmente le dimensioni dei linfonodi tumorali, senza tuttavia riuscire a eliminarli del tutto; l'esame PET risulta ancora positivo in tali aree, indicando la persistenza di tessuto tumorale vivo;
  • progressione: nonostante la terapia le dimensioni dei linfonodi sono aumentate, indice di una ulteriore crescita della massa tumorale; in questo caso i linfonodi tumorali si sono dimostrati chemioresistenti (cioè non sensibili alla terapia effettuata) e si rende necessario l'utilizzo di farmaci diversi da quelli già utilizzati;
  • recidiva: dopo aver ottenuto una prima fase di remissione completa, gli esami TAC e/o PET di controllo dimostrano una nuova crescita tumorale, indice di un ripresa della malattia; la recidiva viene definita precoce se avviene meno di 12 mesi dal termine delle terapie, tardiva se avviene oltre un anno.


E' possibile guarire?
Il linfoma di Hodgkin è un tumore potenzialmente guaribile: tutte le terapie effettuate mirano quindi alla guarigione del paziente.

Complessivamente, con i cicli di chemioterapia standard ABVD, eventualmente associati all'utilizzo della radioterapia locale, è possibile portare a guarigione oltre l'80% dei pazienti. La possibilità di cura varia a seconda dello stadio clinico della malattia, essendo gli stadi iniziali potenzialmente guaribili nella maggioranza dei casi e raggiungendo il 50% circa nelle forme maggiormente avanzate.

Inoltre, anche nei casi di linfoma con scarsa risposta ai cicli ABVD e nei casi di recidiva dopo un iniziale stato di remissione completa, è possibile portare a guarigione un'altra elevata percentuale di pazienti tramite le terapie ad alte dosi di salvataggio e il successivo eventuale trapianto autologo di cellule staminali (vedi dopo).

Quando ci si può considerare guariti?
Dopo aver ottenuto una remissione completa di malattia (vedi sopra) si iniziano i controlli clinici e radiologici per il riconoscimento precoce di una eventuale recidiva. Nel primo anno il rischio di recidiva è maggiore, andando via via riducendosi negli anni successivi.

Generalmente, il paziente viene considerato guarito dopo 5 anni in remissione completa di malattia.

Cosa succede se la terapia non funziona?
In alcuni casi capita purtroppo che il tumore non regredisca completamente dopo la terapia ABVD (associata o meno alla radioterapia) oppure che i linfonodi tumorali si ripresentino a distanza di tempo dal termine del trattamento.

In questi casi il paziente viene avviato a una terapia definita di salvataggio, indicando con questo nome differenti associazioni di farmaci chemioterapici maggiormente attivi e aggressivi sulle cellule del tumore rispetto alla terapia standard ABVD.
Questi trattamenti si basano sull'uso cicli di polichemioterapie con farmaci diversi da quelli giè utilizzati, a dosaggi più elevati e necessitanti di più giorni consecutivi di terapia.

Proprio per questa loro maggior aggressività sulle cellule del tumore, le terapie di salvataggio risultano essere più tossiche per l'organismo rispetto all'ABVD e il paziente necessita di essere ricoverato in un reparto di Ematologia per il monitoraggio delle condizioni cliniche.

"Al termine dei cicli di salvataggio è possibile effettuare la cosiddetta raccolta delle cellule staminali: i farmaci utilizzati in queste terapie, associati a un particolare farmaco chiamato 'fattore di crescita', sono in grado di far passare in grandi quantità le cellule staminali dal midollo osseo al sangue. Da qui, queste cellule possono essere isolate e raccolte da appositi macchinari e possono essere conservate per un eventuale trapianto autologo."

Cos'è il trapianto autologo di cellule staminali e quando è necessario?
Il trapianto autologo di cellule staminali si può assimilare a una terapia di salvataggio (vedi sopra) in cui le dosi dei farmaci sono così elevate da colpire i linfonodi tumorali in maniera ancora più efficiente rispetto a tutti i trattamenti effettuati in precedenza.
Tuttavia, come complicanza principale di questi dosaggi così elevati, si ha che l'organismo non è più in grado di produrre globuli bianchi, globuli rossi e piastrine (le cellule del sangue) e il paziente sarebbe così esposto a gravi rischi di infezioni e sanguinamento.

Con il trapianto autologo di cellule staminali è possibile superare questo problema, permettendo all'organismo di recuperare una normale capacità di produrre le cellule del sangue nonostante la chemioterapia ad alte dosi.

Il trapiano autologo non è una procedura chirurgica e non necessita di alcun tipo di anestesia: le cellule staminali del paziente vengono reinfuse in vena esattamente come una trasfusione di sangue. La reinfusione viene effettuata in genere un giorno dopo il termine della chemioterapia ad alte dosi, così da essere sicuri che sia completamente terminato l'effetto tossico dei farmaci.
Una volta nel corpo le cellule raggiungono il midollo osseo (sede della produzione di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine), vi si sistemano e ricominciano a produrre le cellule del sangue.
In media, la produzione delle cellule del sangue tornerà nella norma in 10-15 giorni dal trapianto: per tutto questo periodo il paziente sarà esposto a un serio rischio infettivo, per cui è necessario ricoverarlo in camera sterile presso il reparto del Centro Trapianti di Midollo.

Sarà il medico Ematologo che ha in cura il paziente a valutare, caso per caso, la necessità di procedere o meno al trapianto di cellule staminali. In linea generale, il trapianto autologo viene preso in considerazione nei casi in cui il paziente abbia una:
  • remissione parziale di malattia dopo la chemioterapia ABVD (associata o meno alla radioterapia);
  • progressione di malattia dopo la chemioterapia ABVD (associata o meno alla radioterapia) con ottenimento almeno di una remissione parziale di malattia dopo la chemioterapia di salvataggio;
  • recidiva precoce di malattia dopo la chemioterapia ABVD (associata o meno alla radioterapia).


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