FONDAZIONE MALATTIE DEL SANGUE

LE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE

di Marianna Caramella

Le sindromi mieloproliferative croniche sono un gruppo di patologie che originano dalla trasformazione neoplastica della cellula staminale emopoietica, cioè la cellula dalla quale prendono origine tutte le cellule del sangue. Si caratterizzano per la proliferazione clonale di uno o più progenitori emopoietici nel midollo osseo e in sedi extramidollari.
All'interno di questa famiglia di patologie si distinguono la Leucemia mieloide cronica, caratterizzata da un marcatore molecolare specifico detto cromosoma Philadelphia, e le sindromi mieloproliferative croniche Philadelphia negative (Policitemia Vera, Trombocitemia Essenziale e Mielofibrosi Idiopatica)

LA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

Che cos'è? Che tipo di malattia è?
La Trombocitemia essenziale è un disordine clonale acquisito della cellula staminale emopoietica, cioè della cellula dalla quale prendono origine tutte le cellule del sangue. E' caratterizzata da una incontrollata ed eccessiva proliferazione della linea megacariocitaria, i precursori dai quali prenderanno origine le piastrine. Fa parte del gruppo delle sindromi mieloproliferative croniche Philadelphia negative, insieme alla Policitemia Vera ed alla Mielofibrosi idiopatica.
La caratteristica principale e spesso il primo campanello d'allarme che innesca gli accertamenti che portano alla diagnosi è un numero di piastrine più elevato della norma. Le piastrine hanno normalmente un ruolo importante nell'emostasi primaria: intervengono in caso di ferite per arrestare il sanguinamento. Un numero elevato di piastrine quale si ha nella Trombocitemia Essenziale comporta al contrario un aumento del rischio di trombosi arteriose e venose. Quando il numero di piastrine è particolarmente elevato possono avvenire anche fenomeni emorragici a causa di meccanismi più complessi di interazione con il sistema della coagulazione del sangue.
I continui progressi negli studi di biologia molecolare hanno permesso di comprendere che all' interno della diagnosi di Trombocitemia Essenziale sono racchiuse in realtà una famiglia di patologie più eterogenee.
La presenza della mutazione V617F di JAK2 (v. paragrafo) è presente in circa la metà dei pazienti affetti da Trombocitemia Essenziale.

Che frequenza ha? E' una malattia rara?
In Europa l'incidenza della Trombocitemia Essenziale è di circa 0,3-1 caso ogni 100.000 abitanti per anno. Nella maggior parte dei casi colpisce pazienti oltre i 50 anni anche se è possibile che si manifesti in pazienti più giovani. E' più frequente nel sesso femminile con un rapporto tra maschi e femmine pari a 1:2.
Alcuni studi mettono in evidenza una tendenza all'aumento dell'incidenza di questa patologia anche se è probabile che la maggiore diffusione degli esami di laboratorio e l'utilizzo delle moderne apparecchiature ne abbiano reso semplicemente più agevole la diagnosi.

Quali sono le cause? Si trasmette geneticamente?
Non sono noti ad oggi agenti eziologici responsabili di questa patologia. La Trombocitemia Essenziale è una malattia acquisita dopo la nascita e non trasmissibile alla progenie. Tuttavia esistono famiglie all'interno delle quali l'incidenza della patologia è particolarmente elevata.
Dire che esiste una "familiarità" non equivale a dire che la Trombocitemia Essenziale si trasmette geneticamente, ma pazienti con un parente stretto affetto da Trombocitemia Essenziale hanno un maggior rischio di sviluppare la stessa patologia.

A quali accertamenti bisogna sottoporsi per confermare la diagnosi?
I criteri diagnostici per la Trombocitemia Essenziale sono stati fissati dalla WHO (World Health Organization) nel 2001 e recentemente rivisti da un panel di esperti alla luce delle nuove conoscenze molecolari su questa patologia. Per porre diagnosi occorre il riscontro ripetuto di un numero di piastrine maggiore di 450.000/mmc e la presenza di un incremento dei megacariociti all'esame del midollo osseo. E' oggi fondamentale ricercare la presenza della mutazione V617F di JAK2 presente in circa la metà dei casi di Trombocitemia Essenziale.
Esistono inoltre dei criteri di esclusione ovvero bisogna verificare che l'incremento delle piastrine non sia dovuto ad un'altra patologia ematologica (le altre sindromi mieloproliferative croniche, alcune sindromi mielodisplastiche) o extra-ematologica (splenectomia, stati infiammatori acuti o cronici, infezioni, carenza di ferro, neoplasie, gravidanza e puerperio, fasi post-chirurgiche).
Pur non rientrando nei criteri diagnostici ufficiali, lo studio dei progenitori emopoietici circolanti CD34 positivi è utile nella diagnosi differenziale tra Trombocitemia Essenziale, nella quale hanno un basso valore nel sangue periferico e Mielofibrosi, nella quale si registra un loro aumento. Rappresenta inoltre un utile indicatore prognostico per individuare i pazienti con un maggior rischio di evoluzione in Mielofibrosi secondaria.

Criteri diagnostici per la Trombocitemia Essenziale:
Criteri diagnostici WHO Proposta di revisione
1. piastrine > 600.000/mmc 1. piastrine > 450.000/mmc
2. istologia midollare 2. istologia midollare
3. esclusione di PV 3. esclusione di PV, LMC, MFI, MDS o altre neoplasie mieloidi
4. esclusione di LMC 4. presenza della mutazione V617F del gene JAK2 o di altri markers clonali; esclusione di trombocitosi reattiva.
5. esclusione di MFI
6. esclusione di MDS
7. esclusione di trombocitosi secondaria (infiammazione, infezione, neoplasia, splenectomia...)


Quali sono i sintomi e qual è il decorso della TE? Come si modifica la qualità di vita dei pazienti?
La maggior parte dei pazienti giunge alla diagnosi dopo un riscontro occasionale di piastrinosi e in assenza di una sintomatologia specifica.
Con l'aumento del numero di piastrine sono abbastanza frequenti sintomi vasomotori legati a disturbi del piccolo circolo: parestesie, vertigine, ronzii auricolari, disturbi della vista, cefalea, prurito soprattutto a contatto con l'acqua (più frequente nella Policitemia Vera).
Caratteristica della Trombocitemia Essenziale, anche se non frequente, è l'eritromelalgia ovvero il dolore urente delle estremità associata ad arrossamento e calore della cute. Viene sempre valutata la presenza di epato-splenomegalia. Per valori di piastrine molto elevati sono possibili fenomeni emorragici (epistassi, emorragie del tratto gastroenterico).
Fenomeni trombotici arteriosi (infarto del miocardio, angina, TIA, ictus cerebri, arteriopatie periferiche) o venosi (trombosi venose profonde degli arti inferiori o in sedi meno usuali, embolia polmonare, tromboflebiti superficiali) rappresentano la principale causa di morbilità e mortalità. Per questo è sempre importante valutare e ove possibile trattare modificando lo stile di vita o farmacologicamente, altri eventuali fattori predisponenti alla trombosi.
Il decorso della patologia è cronico ma, se ben trattati, i pazienti godono di una buona qualità di vita e non hanno una significativa riduzione della loro aspettativa di vita.
Con il passare del tempo le caratteristiche di questa patologia possono modificarsi: è possibile l'evoluzione in mielofibrosi anche se in genere questo avviene tardivamente o, raramente, in leucemia acuta.

Come si cura?
Non sempre è necessario iniziare subito una terapia farmacologica. Lo scopo della terapia è ridurre il rischio di complicanze prevalentemente trombotiche. I pazienti vengono suddivisi in categorie di rischio in base al quale viene stabilito il momento migliore per iniziare la terapia citoriduttiva. Fattori importanti sono l'età, la storia personale positiva per precedenti eventi trombotici o emorragici e il livello di conta piastrinica.
I farmaci comunemente impiegati per il trattamento di questa patologia sono: l' Idrossiurea, il Pipobromano, l' Interferone, Anagrelide.
Accanto alla terapia citoriduttiva è in genere indicato l'uso di farmaci antiaggreganti, quale l'aspirina a basse dosi o la ticlopidina. E' di fondamentale importanza la correzione degli altri fattori di rischio per trombosi arteriosa e venosa (diabete, ipertensione, sovrappeso, dislipidemia, fumo, sedentarietà).

E' possibile affrontare una gravidanza?
La gravidanza non è controindicata nelle donne affette da Trombocitemia Essenziale anche se esiste un lieve aumento del rischio di aborto. E' inoltre necessario modificare la terapia in corso di gravidanza per evitare l'uso di farmaci potenzialmente dannosi per il feto. Proprio per minimizzare i rischi materni e fetali occorre programmare alcuni accertamenti aggiuntivi e discutere la terapia più appropriata in questa delicata fase.

LA POLICITEMIA VERA

Che tipo di patologia è la Policitemia Vera?
La Policitemia Vera è un disordine clonale acquisito della cellula staminale emopoietica caratterizzata da una persistente e incontrollata proliferazione della linea eritropoietica, cioè dei precursori dai quali avranno origine i globuli rossi. Frequentemente si associa una iperproliferazione della linea granulocitopoietica e piastrinopoietica.
La caratteristica principale di questa patologia è un aumento dei globuli rossi e dell'ematocrito accompagnato in circa la metà dei casi da un modico aumento del numero di globuli bianchi e di piastrine.
Le principali complicanze legate all'aumento della massa eritrocitaria sono gli eventi trombotici. Esiste inoltre un rischio, seppur basso e tardivo, di evoluzione in una mielofibrosi o in leucemia acuta

Quali sono le cause? Si trasmette geneticamente?
L'esposizione ad alcuni fattori ambientali come i solventi organici e le radiazioni ionizzanti possono favorire la comparsa della Policitemia Vera. E' una patologia acquisita che non si eredita né si trasmette alla progenie. Tuttavia esistono casi famigliari che dimostrano l'importanza di fattori genetici.
La scoperta della mutazione JAK2 V617F avvenuta nel 2005 ad opera di quattro gruppi di ricercatori ha aperto la strada ad una migliore comprensione degli aspetti molecolari di questa patologia.

Cos'è la mutazione JAK-2 V617F?
Il passaggio di informazioni tra le cellule è un complesso sistema al quale prendono parte diverse molecole: fattori di crescita, recettori di membrana, protein-chinasi per la traduzione del segnale all'interno del nucleo.
L' eritropoietina e la trombopoietina sono fattori di crescita che utilizzano un sistema di chinasi delle JAK e STAT. Il sistema JAK è composto da 4 proteine: Jak1, Jak2, Tyc2 espresse ubiquitariamente, e Jak3 espressa solo nelle cellule mieloidi e linfoidi. Le proteine Jak sono a loro volta composte da 7 regioni (JH1-JH7) in base alla loro funzione.
La sostituzione di un singolo aminoacido, una valina con una fenilalanina, in posizione 617 configura la mutazione V617F a carico del gene che codifica per la proteina JAK2. Questa mutazione coinvolge in particolare il dominio JH2 della proteina JAK2 che è fondamentale per la funzione della proteina stessa e si traduce in un aumento dell'attività tirosin-kinasica di JAK2.
Nel 2005 quattro gruppi di ricercatori hanno contemporaneamente identificato la mutazione somatica V617F a carico del gene Janus Kinase 2 (JAK2) dando un enorme contributo alla comprensione dei meccanismi molecolari alla base delle patologie mieloproliferative croniche Philadelphia negative.
La mutazione JAK2 è infatti presente, seppur con prevalenza diversa, in tutte le sindromi mieloproliferative croniche mentre è assente nei soggetti sani.
L'identificazione della mutazione JAK2 V617F è agevole mediante un semplice prelievo di sangue periferico ed è oggi un importante parametro diagnostico.

Che frequenza ha? E' una malattia rara?
In Europa l'incidenza della Policitemia Vera è di circa 2-3 casi ogni 100.000 abitanti per anno. Si presenta più frequentemente nel sesso maschile e dopo la quinta decade di vita anche se esistono casi ad insorgenza giovanile.

A quali accertamenti bisogna sottoporsi per confermare la diagnosi?
I criteri diagnostici per la Policitemia Vera sono stati fissati dalla WHO (World Health Organization) nel 2001 e recentemente rivisti un panel internazionale di esperti alla luce delle nuove conoscenze molecolari su questa patologia. La presenza della mutazione JAK2 V617F e di una elevata massa eritrocitaria (valutata come livelli di emoglobina superiori a 18,5 g/dl per l'uomo e 16,5 g/dl per la donna oppure in termini di ematocrito o volume eritrocitario) sono oggi considerati criteri maggiori per la diagnosi di Policitemia Vera. Per la verifica di queste condizioni è necessario eseguire un prelievo di sangue periferico ed eventualmente la determinazione delle masse eritrocitaria e plasmatica presso la Divisione di Medicina Nucleare. Altri aspetti che vanno valutati sono l'istologia midollare con presenza di ipercellularità e iperplasia trilineare prevalente a carico della linea eritroide, il livello di eritropoietina ridotto nella PV, e la crescita autonoma delle colonie eritroidi in vitro. Per verificare questi criteri è necessario sottoporsi ad una biopsia osteomidollare, ovvero al prelievo di un piccolo campione di midollo osseo in regime ambulatoriale e in anestesia locale. Per escludere i casi di eritrocitosi secondaria verranno valutati la saturazione arteriosa di ossigeno mediante emogasanalisi arteriosa, la radiografia standard del torace, la curva di dissociazione dell'emoglobina per escludere la presenza di emoglobine anomale. Verrà inoltre effettuata l'ecografia dell'addome per valutare la dimensione del fegato e della milza. Lo studio dei precursori emopoietici circolanti CD34 positivi è utile per la diagnosi differenziale tra Policitemia Vera, nella quale sono bassi, e Mielofibrosi Idiopatica, nella quale sono invece aumentati. Il monitoraggio delle cellule CD34 positive circolanti è inoltre un utile parametro prognostico per individuare i casi di evoluzione in Mielofibrosi secondaria. Accanto agli esami indispensabili per porre una corretta diagnosi vengono valutati altri fattori in grado di predisporre il paziente ad eventi trombotici o emorragici: familiarità, abitudini di vita, assetto lipidico, diabete, ipertensione, alterazioni congenite dei fattori della coagulazione favorenti la trombosi (trombofilia).

Criteri diagnostici per la Trombocitemia Vera:
Criteri diagnostici WHO Proposta di revisione
Criteri maggiori: Criteri maggiori:
1. Incremento della massa eritrocitaria Hb > 18,5 g/dl per gli uomino o > 16.5 g/dl per le donne 1. 1. Hb > 18,5 g/dl per gli uomini o > 16.5 g/dl per le donne o altra evidenza di incremento della massa eritrocitaria
2. assenza di cause di eritrocitosi secondaria:
- esclusione di eritorcitosi famigliare
- assenza di elevazione dell'eritropoietina (ipossia, Hb con alta affinità per l'ossigeno, anomalie dei recettori per l'EPO, tumori secernenti EPO..)
2. Presenza della mutazione V617F del gene Jak-2
3. Splenomegalia
4. Anomalie genetiche clonali diverse dal cromosoma Philadelphia
5. Formazione di colonie eritrocitarie endogene
Criteri minori: Criteri minori:
1. Trombocitosi >400.000/mmc 1. Istologia midollare
2. Leucocitosi >12.000/mmc 2. Bassi livelli di eritropoietina
3. Istologia midollare 3. Formazione di colonie eritrocitarie endogene in vitro
4. Bassi livelli di eritropoietina



Quali sono i sintomi e qual è il decorso della Policitemia Vera? Come si modifica la qualità di vita dei pazienti?
I sintomi più frequenti nella Policitemia Vera sono legati all'iperviscosità del sangue dovuta all'aumento dei globuli rossi circolanti e consistono in cefalea, ronzii auricolari, vertigini, disturbi visivi. E' molto frequente il prurito esacerbato dal contatto con l'acqua calda. Si osserva a volte l'eritromelalgia ovvero un dolore urente e arrossamento delle mani. I segni clinici caratteristici sono l'eritrosi (colorito rosso acceso) prevalente al volto e un modico incremento delle dimensioni del fegato e della milza.
Il decorso della patologia è cronico: la qualità di vita dei pazienti opportunamente seguiti e trattati è però buona.
Le principali complicanze sono di tipo vascolare (trombosi arteriosa e venosa); più raramente di tipo emorragico.
E' possibile, seppur tardivamente, una evoluzione in mielofibrosi e, raramente, in leucemia acuta.

Come si cura? Quali sono le terapie disponibili?
Tutti i pazienti con diagnosi di Policitemia Vera devono ricevere un trattamento. Un primo approccio in grado di ridurre rapidamente la massa eritocitaria è il salasso, ovvero la rimozione periodica di 250-400 ml di sangue. Una alternativa è rappresentata dall'eritroaferesi che rimuove solamente i globuli rossi preservando la frazione plasmatica.
Se i salassi non sono sufficienti a mantenere il valore di ematocrito al di sotto del 45% si associa una terapia citoriduttiva che inibisce a livello midollare la produzione di globuli rossi. Il farmaco di prima scelta è l'Idrossiurea; nei pazienti più giovani o intolleranti si può utilizzare il Pipobromano mentre il fosforo radioattivo non è più impiegato al giorno d'oggi.
Presso la Nostra Struttura è inoltre attivo un protocollo sperimentale che prevede l'impiego di Imatinib (Glivec) un farmaco appartenente alla famiglia degli inibitori delle tirosinkinasi, indicato nella terapia della Leucemia Mieloide Cronica e dimostratosi efficace anche in una buona percentuale di pazienti affetti da Policitemia Vera.
Vi è infine molta attesa verso farmaci di nuova generazione in grado di agire selettivamente inibendo la chinasi JAK-2. Per ridurre il rischio trombotico è in genere prescritta anche una terapia antiaggregante con acido acetil-salicilico a basse dosi; è in ogni caso fondamentale controllare mediante una modificazione della abitudini di vita o farmacologicamente gli altri fattori di rischio per trombosi quali il fumo, il sovrappeso, la sedentarietà, l'ipertensione, il diabete e le dislipidemie.

E' possibile affrontare una gravidanza?
Analogamente a quanto osservato per la Trombocitemia Essenziale, si è osservato una maggiore incidenza di complicanze in corso di gravidanza nelle pazienti affette da Policitemia Vera. Dopo adeguata informazione della coppia è comunque possibile stabilire un iter terapeutico e di controlli per gestire al meglio una eventuale gravidanza.



LA MIELOFIBROSI IDIOPATICA

Che cos'e? Che tipo di malattia è?
La Mielofibrosi Idiopatica, detta anche Mielofibrosi con Metaplasia Mieloide, è una malattia clonale della cellula staminale emopoietica caratterizzata da iperproliferazione delle serie mieloide e megacariocitaria accompagnata da fibrosi midollare ed emopoiesi extramidollare. La fibrosi midollare impedisce infatti la corretta maturazione della linea eritroide provocando anemia; focolai di emopoiesi si spostano in sedi diverse dal midollo osseo (prevalentemente fegato e milza) configurando la cosiddetta emopoiesi extramidollare. In circa la metà dei casi si riscontra la positività per la mutazione V617F di JAK2 (v. paragrafo).

Che frequenza ha? E' una malattia rara?
L'incidenza della Mielofibrosi Idiopatica in Europa è di 1,4 casi ogni 100.000 abitanti per anno, con uguale distribuzione tra i due sessi e un'età mediana alla diagnosi di circa 65 anni.

Quali sono le cause? Si trasmette geneticamente?
L'insorgenza della Mielofibrosi Idiopatica sembra essere favorita dall'esposizione a solventi e a radiazioni ionizzanti.
La Mielofibrosi con metaplasma mieloide può insorgere ex novo (Mielofibrosi Idiopatica) o rappresentare l'evoluzione di un'altra sindrome mieloproliferativa cronica (Mielofibrosi Secondaria).

A quali accertamenti bisogna sottoporsi per confermare la diagnosi?
I criteri diagnostici per la Mielofibrosi Idiopatica sono stati recentemente rivisti da diversi gruppi di lavoro internazionali alla luce del ruolo attribuito alla mutazione V617F di JAK2. Inoltre sono stati fatti numerosi progressi nell'individuazione di fattori prognostici.
Per la diagnosi è necessario verificare i criteri diagnostici maggiori e minori:
  • Attraverso l'agoaspirato midollare e la biopsia osteomidollare viene valutata la cellularità, il grado di fibrosi e le caratteristiche delle cellule. Proprio per la presenza di fibrosi non è infrequente incorrere nella cosiddetta "punctio sicca", ovvero nell'impossibilità di aspirare una adeguata quantità di midollo osseo. La Mielofibrosi Idiopatica è caratterizzata dalla proliferazione dei megacariociti con atipie accompagnata da fibrosi. La fibrosi può essere di diversa entità e nella fase pre-fibrotica può essere assente mentre la cellularità midollare è aumentata con proliferazione della linea granulocitaria. L'esame del midollo osseo comprensivo di analisi citogenetica e biologia molecolare permette inoltre di escludere le altre sindromi mieloproliferative croniche (Leucemia Mieloide Cronica, Policitemia Vera, Trombocitemia Essenziale) le sindromi mielodisplastiche e altre condizioni caratterizzate da aumento della fibrosi midollare (patologie autoimmuni, condizioni infiammatorie croniche, leucemia a cellule capellute, metastasi midollari di altre neoplasie...).
  • Attraverso un prelievo di sangue periferico viene confermata la presenza della mutazione V617F di JAK2, presente in circa la metà dei casi di Mielofibrosi.
    L'esame clinico e l'ecografia dell'addome permettono di verificare la presenza e l'entità della splenomegalia.
  • La lettura al microscopio ottico dello striscio di sangue periferico dimostra nella maggior parte dei casi la presenza di precursori eritroidi e mieloidi (leucoeritroblastosi) e di globuli rossi dalla caratteristica forma a lacrima (dacriociti).
  • Le alterazioni dell' esame emocromocitometrico sono di vario tipo ed entità: è in genere presente anemia mentre il numero dei leucociti e delle piastrine può essere aumentato o ridotto. La variabilità di questi parametri dipende dall'equilibrio che si instaura tra fibrosi midollare da una parte e metaplasma mieloide dall'altra.
    Alterazioni caratteristiche degli altri esami del sangue comprendono un innalzamento dell' LDH, dovuto all'emopoiesi inefficace, e dell'acido urico, dovuto all'aumento del turnover cellulare. Andranno inoltre valutati i parametri di funzionalità epatica e il livello di eritropoietina sierico.
  • La valutazione dei progenitori CD34 positivi circolanti, pur non rientrando nei criteri diagnostici, costituisce un parametro utile sia per la diagnosi differenziale tra la Mielofibrosi (cellule CD34 positive in genere maggiori di 10/microlitro) e gli altri disordini mieloroliferativi cronici, sia per la valutazione dell'andamento della malattia.
Vengono inoltre suddivisi diversi stadi di Mielofibrosi Idiopatica: si distingue una fase pre-fibrotica, precoce, nella quale le alterazioni cliniche e laboratoristiche sono più lievi e l'esame del midollo osseo dimostra una cellularità incrementata ed una fase propriamente fibrotica nella quale la fibrosi midollare diventa prevalente sulla cellularità, l'emopoiesi si sposta in sedi extramidollari, e le alterazioni cliniche e di laboratorio diventano più importanti.


Criteri diagnostici per la Mielofibrosi con Metaplasma Mieloide:
Criteri diagnostici WHO (fase fibrotica) Proposta di revisione
Reperti clinici: Criteri maggiori:
Epatomegalia o splenomegalia 1. 1. Istologia midollare
Epatomegalia o splenomegalia 2. esclusione di PV, TE, LMC o altre neoplasie mieloidi
Incremento o riduzione dei leucociti 3. Presenza della mutazione V617 F del gene Jak-2 o di altri markers clonali esclusione di patologie infiammatorie o neoplasie sottostanti
Incremento o riduzione delle piastrine Criteri minori:
Reperti morfologici 1. Leucoeritroblastosi
Leucoeritroblastosi 2. Istologia midollare
Poichilocitosi delle emazie 3. Anemiaa
Dacriociti 4. 4. splenomegalia palpabile
Istologia midollare



Quali sono i sintomi e qual è il decorso della Mielofibrosi? Come si modifica la qualità di vita dei pazienti?
La diagnosi può essere occasionale e sospettata in seguito al riscontro di alterazioni negli esami di laboratorio in assenza di sintomi clinici.
Più frequentemente però sono sintomi sistemici quali calo ponderale, debolezza, febbre, sudorazioni notturne, dolore o senso di peso addominale a suggerire la necessità di effettuare gli accertamenti.
Il decorso della Mielofibrosi è cronico con tendenza all'evoluzione verso una fase "spenta" nella quale la cellularità midollare è estremamente ridotta, la metaplasia mieloide diviene via via più importante e i sintomi peggiorano. Le dimensioni del fegato e della milza, principali sedi di emopoiesi, incrementano progressivamente e in rari casi l'emopoiesi può coinvolgere altre sedi (emopoiesi exrea-midollare non epatosplenica). Le principali complicanze alle quali vanno incontro i pazienti sono di tipo infettivo, trombotico o emorragico. Tra gli eventi trombotici rivestono particolare importanza gli infarti splenici, favoriti dalla grossa dimensione della milza.
L'evoluzione in una forma di leucemia acuta è più frequente rispetto alle altre sindromi mieloproliferative croniche.
Proprio per individuare più precocemente i pazienti nei quali l'andamento della malattia è più aggressivo e pertanto più a rischio di evoluzione sono stati elaborati diversi modelli prognostici.

Come si cura? Quali sono le terapie disponibili?
Le strategie terapeutiche sono diverse: la scelta della sola osservazione clinica, di una terapia citoriduttiva o di un supporto trasfusionale dipendono dallo stadio della malattia e dalle caratteristiche cliniche di ciascun paziente. Nei pazienti nei quali prevale la leucocitosi, la piastrinosi e la splenomegalia si inizia in genere una terapia citoriduttiva con Idrossiurea. I pazienti nei quali prevale l'anemia e la piastrinopenia possono essere trattati con terapia steroidea, con androgeni (Danazolo) e quando necessario con supporto trasfusionale. Anche i pazienti nei quali si decide di non iniziare un trattamento specifico devono essere costantemente monitorati per cogliere le modificazioni cliniche e strumentali in modo precoce. La splenectomia così come la radioterapia splenica va riservata a casi molto selezionati in considerazione dell'elevato rischio operatorio e della più frequente evoluzione in leucemia acuta in chi è stato splenectomizzato. Il trapianto di midollo osseo è l'unica terapia potenzialmente in grado di guarire la malattia: tuttavia questa procedura può essere considerata solo in alcuni casi molto selezionati di pazienti giovani ad alto rischio e con un donatore HLA identico.

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